Maladies cholestatiques
Classification anatomique des cholestases néonatales et infantiles les plus fréquentes
Intra et Extra-hépatiques
1. Atrésie des voies biliaires (AVB) :
L’atrésie des voies biliaires est une maladie rare d’origine inconnue qui touche le nouveau-né. Elle est le plus souvent isolée mais peut être syndromique (10 à 20% des cas). L’Atrésie de voies biliaires est caractérisée par une inflammation qui détériore plus ou moins complètement les voies biliaires extra et intra hépatiques, empêchant l’écoulement de la bile vers l’intestin. Il en résulte une cholestase qui, sans traitement, évolue très rapidement vers une cirrhose biliaire responsable d’hypertension portale et d’insuffisance hépatique. Les premiers signes de la maladie sont une jaunisse qui persiste au-delà de la 2e semaine de vie, des selles décolorées, des urines foncées. Il est essentiel de diagnostiquer l’atrésie des voies biliaires le plus tôt possible pour permettre une prise en charge précoce: une intervention chirurgicale, dite de Kasai, doit être réalisée dans les premières semaines de vie. Elle a pour objectif d’essayer de rétablir le flux biliaire du foie vers l’intestin. Cette intervention ne fonctionne pas toujours. La greffe hépatique à court, moyen ou long terme est généralement nécessaire dans la prise en charge de l’atrésie des voies biliaires.
2. Cholangite sclérosante néonatale :
Maladie inflammatoire rare des voies biliaires, caractérisée par une fibrose et une destruction progressive des canaux biliaires intra- et extra-hépatiques. Les causes exactes ne sont pas entièrement comprises, mais des facteurs génétiques et immunitaires sont impliqués. Les symptômes incluent un ictère prolongé, des selles décolorées, des urines foncées et des anomalies des tests hépatiques. Le traitement dépend de la gravité et de l’évolution de la maladie, allant de mesures symptomatiques à des interventions chirurgicales, voire à une transplantation hépatique dans les cas sévères.
Extra-hépatiques
3. Lithiase biliaire :
La lithiase biliaire chez le nouveau-né est caractérisée par la formation de calculs dans les voies biliaires. Ces calculs résultent souvent de déséquilibres dans les composants de la bile, tels que le cholestérol, les sels biliaires et les pigments. Plusieurs facteurs peuvent favoriser leur apparition, notamment la prématurité, l’hémolyse, les infections, la déshydratation, l’alimentation parentérale, le diabète maternel, ainsi que l’administration de certains médicaments comme la furosémide ou la ceftriaxone.
Les calculs peuvent obstruer les voies biliaires, entraînant un ictère obstructif, des douleurs abdominales et des infections telles que la cholangite. Le traitement dépend de la gravité des symptômes et peut varier de l’observation à une intervention chirurgicale. Dans de nombreux cas, les calculs peuvent se résorber spontanément, mais une surveillance attentive est essentielle pour détecter et traiter les complications éventuelles.
4. Kyste du cholédoque :
Anomalie congénitale caractérisée par une dilatation des voies biliaires, principalement extra-hépatiques. Cette dilatation peut entraîner une stase biliaire, favorisant des infections répétées telles que des cholangites, et augmenter le risque de développer un cancer des voies biliaires à long terme.
5. Perforation spontanée du canal cholédoque :
Complication rare, principalement observée chez les nourrissons et les jeunes enfants. Elle se caractérise par une rupture non traumatique du canal biliaire principal, entraînant une fuite de bile dans la cavité abdominale. Les causes exactes de cette perforation restent incertaines, mais des facteurs tels que des anomalies congénitales des voies biliaires, des infections ou une fragilité intrinsèque de la paroi biliaire sont souvent impliqués.
Les symptômes typiques incluent un ictère (jaunisse), une distension abdominale, des douleurs abdominales intenses et, dans certains cas, des signes de péritonite. Le diagnostic repose sur l’imagerie médicale, notamment l’échographie et la scintigraphie biliaire, qui peuvent révéler la fuite de bile.
Le traitement est chirurgical et nécessite une intervention d’urgence pour réparer la perforation et assurer un drainage adéquat de la bile. Une prise en charge rapide est essentielle pour prévenir les complications graves, telles que la péritonite biliaire et le choc septique.
6. Compression du canal cholédoque :
La compression extrinsèque du canal cholédoque se produit lorsque des structures adjacentes exercent une pression sur ce conduit biliaire principal, entraînant une obstruction partielle ou totale du flux biliaire. Les causes les plus fréquentes incluent :
- Tumeurs : Des masses bénignes ou malignes situées à proximité, telles que des tumeurs pancréatiques ou des adénopathies, peuvent comprimer le canal cholédoque.
- Cavernome de la veine porte : Une transformation cavernomateuse de la veine porte, résultant d’une thrombose chronique, peut entraîner une dilatation veineuse qui comprime les voies biliaires.
- Anomalies congénitales : Des malformations vasculaires ou des kystes congénitaux peuvent également exercer une pression sur le canal cholédoque.
Cette compression entraîne une cholestase progressive, se manifestant par des symptômes tels que l’ictère, des urines foncées, des selles décolorées, des démangeaisons et des douleurs abdominales. Le diagnostic repose sur des examens d’imagerie, notamment l’échographie, le scanner ou l’IRM, permettant d’identifier la cause et l’emplacement de la compression.
Le traitement dépend de l’étiologie sous-jacente et de la sévérité de l’obstruction. Il peut inclure des interventions endoscopiques, telles que la mise en place de stents biliaires pour rétablir le flux, ou des procédures chirurgicales visant à réséquer la cause de la compression. Une prise en charge précoce est essentielle pour prévenir les complications, notamment l’infection des voies biliaires (cholangite) et l’insuffisance hépatique.
Intra-hépatiques
- CHOLESTASES GÉNÉTIQUES
7. Déficit en α1-antitrypsine (déficit en AAT)
L’α1-antitrypsine (AAT) est une protéine essentielle synthétisée par le foie et présente en grande quantité dans l’organisme. Elle joue un rôle majeur dans la protection des tissus, en particulier des poumons, contre les enzymes protéolytiques (protéases) libérées lors des processus inflammatoires. Ces enzymes, si elles ne sont pas contrôlées, détruisent les fibres élastiques des poumons, entraînant des lésions graves comme l’emphysème.
Dans le déficit en AAT, une mutation génétique, souvent le variant Z du gène SERPINA1, provoque une production anormale de la protéine. Celle-ci s’accumule dans le foie, où elle devient toxique, entraînant des lésions hépatiques telles que l’hépatite, la fibrose ou la cirrhose. Parallèlement, la concentration de l’AAT dans le sang diminue, perturbant l’équilibre naturel entre les protéases et les antiprotéases. Ce déséquilibre est à l’origine de deux types de complications principales :
- Au niveau du foie, l’accumulation de la protéine entraîne des lésions qui peuvent évoluer vers une cirrhose ou, dans certains cas, un cancer.
- Au niveau des poumons, le manque d’AAT favorise la destruction des parois des alvéoles pulmonaires, ce qui provoque un emphysème. Ces complications pulmonaires sont souvent aggravées par des facteurs externes, comme le tabac ou les infections.
Les symptômes varient en fonction de l’âge du patient. Chez le nouveau-né et l’enfant, ils incluent un ictère néonatal prolongé, une augmentation du volume du foie (hépatomégalie) et des anomalies détectées lors des tests hépatiques. Dans les cas rares, une insuffisance hépatique aiguë peut également survenir.
Chez l’adulte, les symptômes sont principalement liés aux complications pulmonaires. La dyspnée d’effort, c’est-à-dire une difficulté à respirer lors des activités physiques, est un signe fréquent. L’insuffisance respiratoire, souvent progressive, peut également se développer au fil du temps.
Certains facteurs aggravants jouent un rôle dans la progression du déficit en AAT. Le tabac, par exemple, est particulièrement nocif, car il augmente la production de protéases dans les poumons, accélérant ainsi leur destruction. Les infections respiratoires sont également des éléments déclencheurs qui aggravent les lésions pulmonaires.
La prise en charge du déficit en AAT repose sur plusieurs approches complémentaires :
- La surveillance hépatique est essentielle pour dépister les complications précoces, telles que la cirrhose ou l’insuffisance hépatique, afin d’intervenir rapidement si nécessaire.
- Au niveau pulmonaire, plusieurs mesures sont recommandées. L’arrêt du tabac est impératif pour limiter les dommages. En cas de déficit sévère, une substitution par perfusion d’AAT peut être réalisée pour augmenter les taux de cette protéine dans le sang et restaurer un équilibre entre les protéases et les antiprotéases. La prise en charge inclut également la gestion des infections pulmonaires et des maladies obstructives chroniques (BPCO).
- Enfin, dans les cas graves, une transplantation peut être envisagée. Une greffe hépatique est nécessaire en cas de complications sévères au niveau du foie, tandis qu’une greffe pulmonaire est réservée aux patients souffrant d’insuffisance respiratoire terminale.
La prise en charge vise à ralentir la progression de la maladie, améliorer la qualité de vie des patients et prévenir les complications les plus graves.
8. Syndrome d'Alagille (SAG)
Le syndrome d’Alagille est une maladie génétique rare qui est due dans la très grande majorité des cas à une mutation du gène JAG1, localisé sur le chromosome 20 ou, beaucoup plus rarement, à une mutation du gène NOTCH2, localisé sur le chromosome 1. Une mutation d’un gène est une modification anormale de ce gène. Les gènes JAG1 et NOTCH2 sont impliqués dans le développement de nombreux organes, qui peuvent donc être affectés dans le syndrome d’Alagille. L’atteinte du foie est présente dans une grande majorité de cas et secaractérise par un défaut de développement des canaux qui conduisent la bile en dehors du foie (on parle de paucité des voies biliaires). En conséquence, la bile stagne dans le foie (on parle de cholestase) et entraîne des lésions hépatiques. Parmi les symptômes liés à l’atteinte hépatique, considérés par les familles comme les plus difficiles au quotidien, il y a le prurit et les xanthomes.
9. Cholestases familiales progressives intra-hépatiques (PFIC)
Les cholestases intrahépatiques progressives familiales, dites PFIC (selon la dénomination anglaise : Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis), sont un groupe hétérogène de maladies génétiques rares. Les PFIC sont provoquées par des mutations de gènes qui codent des protéines impliquées dans la sécrétion de la bile, au niveau des cellules du foie appelées hépatocytes. Ce sont des maladies dite cholestatiques. La transmission des PFIC se fait sous le mode autosomique récessif. Plusieurs types de PFIC existent selon le gène concerné. La gravité des symptômes et l’évolution de la maladie varient selon le type de mutation et selon le type de PFIC. Les symptômes liés à la cholestase sont : l’ictère (jaunisse) qui peut être présent dès la naissance mais qui est souvent transitoire. un déficit en vitamine (A,D,E,K) nécessitant une supplémentation. un retard de croissance et une diminution de la prise de poids. Peuvent être prescrits : un régime alimentaire enrichi ou la mise en place d’une sonde naso-gastrique (qui passe par la narine et descend jusqu’à l’estomac), pour apporter les nutriments nécessaires. Un prurit (démangeaisons) très intense et très invalidant, du fait d’une concentration élevée d’acides biliaires dans le sang (les acides biliaires les constituants détergents de la bile). Le prurit altère le sommeil et génère des troubles du comportement et de l’attention. Les lésions de grattages peuvent être importantes et stigmatisantes. Différents médicaments sont proposés pour essayer d’améliorer la sécrétion biliaire et/ou de réduire ce prurit. En cas d’échec une chirurgie peut être proposée: la dérivation biliaire externe, qui a pour but d’éliminer une partie de la bile, et donc des acides biliaires, dans une poche placée sur la peau. Une greffe de foie s’avère souvent nécessaire, notamment en cas de cirrhose, de prurit non controlé ou de complications cancéreuses.
10. Mucoviscidose
La mucoviscidose, ou fibrose kystique, est une maladie génétique multisystémique affectant principalement les poumons et le système digestif. L’atteinte hépatique, présente chez environ 5 à 10 % des patients, se manifeste par une obstruction des petits canaux biliaires due à l’épaississement de la bile, entraînant une cholestase.
La mucoviscidose, ou fibrose kystique, est une maladie génétique multisystémique affectant principalement les poumons et le système digestif. L’atteinte hépatique, présente chez environ 5 à 10 % des patients, se manifeste par une obstruction des petits canaux biliaires due à l’épaississement de la bile, entraînant une cholestase.
En cas d’insuffisance pancréatique exocrine, fréquente dans la mucoviscidose, des enzymes digestives sont prescrites pour faciliter la digestion et l’absorption des nutriments.
11. Déficit primaire de synthèse des acides biliaires (BASD)
Affection rare caractérisée par une production insuffisante ou absente d’acides biliaires en raison de mutations génétiques affectant les enzymes clés de leur biosynthèse. Cette carence entraîne une accumulation de métabolites toxiques dans le foie, conduisant à une cholestase et à des lésions hépatiques progressives.
Le traitement repose sur l’administration d’acides biliaires exogènes, tels que l’acide cholique, pour compenser le déficit et rétablir le flux biliaire normal. Cette supplémentation permet de réduire l’accumulation de métabolites toxiques, d’améliorer la fonction hépatique et de prévenir l’évolution vers une insuffisance hépatique.
Une détection précoce et une prise en charge appropriée sont essentielles pour améliorer le pronostic des patients atteints de BASD. Une surveillance régulière de la fonction hépatique et une adaptation du traitement en fonction de la réponse clinique sont également recommandées.
-TROUBLES MÉTABOLIQUES GÉNÉTIQUES :
12. Déficit en citrine :
Trouble métabolique héréditaire affectant le transport des acides aminés et de l’ammoniac. Chez les nouveau-nés, il se manifeste par une cholestase, une hépatomégalie et un retard de croissance. La prise en charge repose sur une alimentation adaptée, souvent pauvre en glucides et riche en lipides, pour contourner les anomalies métaboliques.
13. Maladies de stockage lysosomales :
Les maladies de stockage lysosomales sont un groupe hétérogène de maladies génétiques rares caractérisées par un déficit enzymatique provoquant l’accumulation de métabolites non dégradés dans de nombreux organes. Cette accumulation provoque une organomégalie (augmentation de volume des organes), en particulier du foie et de la rate, et par divers autres atteintes (pulmonaire, cardiaque, osseuse, ORL, ophtalmologique, etc.) en fonction du type d’enzyme déficitaire et du métabolite accumulé.
Parmi ces maladies on trouve :
- Maladie de Niemann-Pick type C : Caractérisée par une accumulation de cholestérol et d’autres lipides dans les tissus, y compris le foie, entraînant une hépatomégalie et des troubles neurologiques progressifs.
- Maladie de Gaucher : Due à une accumulation de glucocérébroside dans les macrophages, affectant le foie, la rate et la moelle osseuse, et provoquant une hépatosplénomégalie, des anomalies hématologiques et des douleurs osseuses.
- Maladie de Wolman : Résultant d’un déficit en lipase acide lysosomale, entraînant une accumulation massive de lipides dans le foie, les surrénales et d’autres organes, souvent mortelle sans traitement.
14. Troubles mitochondriaux :
Les troubles mitochondriaux incluent des anomalies dans la production énergétique cellulaire. Le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial entraîne des atteintes multi-organes, y compris le foie. Ces affections peuvent se manifester par une hépatomégalie, une insuffisance hépatique et d’autres symptômes systémiques.
15. Troubles congénitaux de la glycosylation :
Les troubles congénitaux de la glycosylation sont des maladies métaboliques rares caractérisées par des anomalies dans la modification des protéines par des sucres complexes, touchant plusieurs organes, y compris le foie. Les symptômes hépatiques peuvent inclure une hépatomégalie, une cholestase et une insuffisance hépatique.
16. Maladies métaboliques rares :
Incluent le déficit en adénosine kinase, le déficit en transaldolase et le syndrome de Smith-Lemli-Opitz.
- Déficit en adénosine kinase : Perturbation de l’énergie cellulaire, pouvant entraîner des symptômes neurologiques et hépatiques.
- Déficit en transaldolase : Trouble du métabolisme des pentoses, pouvant affecter le foie et d’autres organes.
- Syndrome de Smith-Lemli-Opitz : Trouble du métabolisme du cholestérol, associé à des malformations congénitales et des anomalies hépatiques.
Il est essentiel de diagnostiquer précocement ces affections pour une prise en charge appropriée, incluant souvent une surveillance hépatique régulière et des traitements symptomatiques.
- MALADIES VASCULAIRES :
17. Shunt porto-systémique congénital :
Malformation vasculaire rare caractérisée par une communication anormale entre le système veineux portal et la circulation systémique. Cette connexion anormale permet au sang provenant des intestins de contourner le foie, réduisant ainsi son apport sanguin et empêchant la filtration adéquate des toxines et des nutriments. Cette situation peut entraîner diverses anomalies fonctionnelles hépatiques et extra-hépatiques.
Les manifestations cliniques varient en fonction de la taille et de la localisation du shunt, allant d’une absence de symptômes à des complications sévères telles que l’encéphalopathie hépatique, des troubles de la croissance, ou des anomalies métaboliques. Le diagnostic repose sur des techniques d’imagerie, notamment l’échographie Doppler, l’IRM ou la tomodensitométrie. Le traitement dépend de la présentation clinique et peut inclure une surveillance régulière, des interventions radiologiques pour occlure le shunt, ou une chirurgie corrective.
- AUTRES CAUSES :
18. Infections congénitales et néonatales (Cytomégalovirus, toxoplasmose, infection urinaires etc.) :
Provoquent des inflammations du foie et une cholestase, souvent diagnostiquées par des examens microbiologiques (bactériologiques, tests sérologiques et PCR)
19. Panhypopituitarisme :
Insuffisance hormonale affectant plusieurs systèmes, entraînant une cholestase secondaire.
20. Hémolyse sévère :
Destruction rapide des globules rouges (ex. incompatibilité ABO), conduisant à un ictère indirect et une surcharge biliaire.
21. Anomalies chromosomiques :
Syndromes comme la trisomie 21 peuvent inclure une cholestase en raison d’anomalies biliaires.
22. Syndrome de Kabuki :
Trouble génétique rare avec des malformations multiples, y compris des anomalies hépatiques.
23. Troubles hématologiques :
Incluent des maladies graves comme la leucémie ou des états inflammatoires (lymphohistiocytose).
24. Cholestase néonatale transitoire :
Forme réversible liée à des stress néonataux (prématurité, hypoxie).
Focus sur certaines maladies cholestatiques
Foie sain et cholestase
Cette vidéo informative de moins de 3 minutes explique le fonctionnement normal du foie et les conséquences d’une cholestase néonatale. Réalisée par l’agence Med It Up, avec l’expertise des hépatopédiatres des centres hospitaliers experts, dont le Pr Emmanuel Gonzalès du CHU de Bicêtre, elle bénéficie également du soutien financier des laboratoires Mirum et Albireo (Ipsen), ainsi que du Ladies’ Circle Club.
Foie saint et cholestase
- 2 minutes 50
Atrésie des Voies Biliaires (AVB)
Cette vidéo présente ce qu’est l’atrésie des voies biliaires (AVB), comment elle est dépistée et quelle prise en charge est requise. Elle met en évidence l’importance de l’intervention de Kasai, qui doit être réalisée le plus tôt possible chez les nouveau-nés atteints d’AVB.
Astrésie des voies biliaires (AVB)
- 3 minutes 9
Syndrome d’Alagille (SAG)
Cette vidéo présente ce qu’est le syndrome d’Alagille (SAG), une maladie complexe qui affecte plusieurs organes et concerne les enfants dès la naissance. Elle s’attache essentiellement aux symptômes liés à l’atteinte hépatique, explique comment dépister cette maladie et quelle prise en charge est requise.
Syndrome d'Alagille (SAG)
- 4 minutes 58
Cholestases Intrahepatiques Familiales Progressives
Cette vidéo traite principalement des cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) de types 1, 2 et 3. Elle fournit des informations sur l’origine de ces maladies, leurs symptômes et les options de prise en charge.
La prévention et le dépistage précoces de ces maladies sont essentiels pour améliorer la qualité de vie des enfants et augmenter les chances de survie avec un foie natif.
L’objectif de la campagne Alerte Jaune est de sensibiliser les parents et les professionnels de santé aux signes cliniques de la cholestase et aux étapes nécessaires pour un diagnostic et une prise en charge précoces.